ฝนแก้ว (ภัณฑิรา พิพิธยากร) นักศึกษาสาววัย 21 ปี ชีวิตของเธอต้องดิ้นรน ทั้งเรียนและต้องทำงาน  เพราะบ้านแตกสาแหรกขาด เมื่อ พลชัย (ศุกล  ศศิจุลกะ) ผู้เป็นพ่อ ข้าราชการในหน่วยงานหนึ่งที่ต่างจังหวัดไปมีเมียน้อยจนต้องเลิกกับแม่ และแม่จำเป็นต้องไปทำงานต่างประเทศเลยทิ้งให้ฝนแก้วอยู่กับพ่อและแม่เลี้ยง ต่อหน้าพลชัย ชวนใจ (นุศรา ประวันณา) ทำตัวเป็นแม่เลี้ยงผู้เมตตา แต่พอลับหลังก็กลายร่างเป็นแม่เลี้ยงใจยักษ์  ทั้งโขกสับ ดุด่าสารพัด ฝนแก้วซึ่งเป็นคนไม่กล้าสู้คน  ได้แต่พยายามอดทน แต่ยิ่งทำให้ชวนใจข่มเหงฝนแก้วหนักขึ้นเรื่อย ๆ ฝนแก้วมีเพียง แพน (สังคม  ขามสำโรง) กะเทยร่างบึกนักมวยเก่า ลูกจ้างร้านทำผมของชวนใจเท่านั้นที่คอยช่วยเหลือและเป็นเพื่อนปรับทุกข์

ฝนแก้วถูกชวนใจบีบคั้นด้วยการเอาเงินเบี้ยเลี้ยงที่พ่อให้ไปใช้ฟุ่มเฟือย ทำให้ฝนแก้วมีเงินไม่พอใช้ เลยต้องไปทำงานพาร์ทไทม์เป็นแคชเชียร์ที่ผับแห่งหนึ่งที่เดียวกับที่ ดิษฐา (เกียรติภูมิ  บันลือชัยฤทธิ์) เล่นดนตรีอยู่  ดิษฐาเป็นเพื่อนร่วมมหาวิทยาลัยแต่เรียนคนละคณะ ดิษฐาชอบฝนแก้ว และตามจีบมาตลอด แต่ฝนแก้วไม่เคยมีใจให้เขาเกินกว่าเพื่อน
คืนหนึ่งฝนแก้วโดนแขกที่ร้านพยายามจะลวนลาม แต่ก็ได้ ชวิน (จิณณ์ จิณณะ) ชายหนุ่มหน้าตาดีเข้ามาขวางไว้ แต่กลายเป็นว่าแขกหื่นกามพาพวกมารุมชวินจนสลบไป โชคดีได้แพนที่มารับฝนแก้วช่วยไว้ได้ทัน ก่อนจะพบว่าชวินถูกขโมยกระเป๋าเงินและโทรศัพท์มือถือไปด้วย เมื่อชวินได้สติจึงยืมโทรศัพท์ฝนแก้ว โทรตามให้ เดียร์ (มาริสา  โชลล์) ซึ่งเป็นเพื่อนกับชวินมาตั้งแต่สมัยเรียน เดียร์คิดเกินกว่าเพื่อนกับชวินมาตลอด แต่ชวินกลับไม่เคยเปิดใจยอมรับเดียร์เป็นแฟน ระหว่างรอเดียร์ ชวินหิวข้าว ฝนแก้วจึงพาชวินไปกินข้าวที่ตลาดเจริญลาภ ชวินกลับบ้านไปกับเดียร์ ด้วยความประทับใจในตัวฝนแก้วที่แม้จะมีเงินน้อยนิดแต่กลับมีน้ำใจเผื่อแผ่ รวมถึงความอาลัยในตลาดเจริญลาภ ที่ตัวเองมีความผูกพันด้วยมาตั้งแต่เด็ก เพราะชวินเป็นทายาทของเจ้าของตลาดนั่นเอง

อวันตี (อัญษนา  บุรานันท์) แม่ของชวินหายตัวไปตั้งแต่ชวินยังเด็ก จนป่านนี้ยังไม่รู้ว่าเป็นตายร้ายดีอย่างไร เมื่อชวินยังเด็ก ชยุตม์ (ธีรพงศ์  เหลียวรักวงศ์) กับอวันตีทะเลาะกันหลายครั้ง แต่ครั้งสุดท้ายทะเลาะขั้นรุนแรง เพราะชยุตม์เข้าใจว่าอวันตีเป็นชู้กับ ปวิช (เพ็ญเพ็ชร  เพ็ญกุล) ที่เป็นแฟนเก่าของอวันตี และเช้าวันต่อมาอวันตีก็หายตัวไปอย่างไร้ร่องรอย
ชวนใจอยากเอาใจอาม่าหญิงชราที่เป็นลูกค้าประจำร้านทำผมของตนพ่วงด้วยตำแหน่งเจ้าหนี้รายย่อย ด้วยการให้ฝนแก้วไปทำบุญเป็นเพื่อนอาม่า โดยไม่รู้เลยว่า งานบุญที่ “วัดขมิ้น” ของอาม่านั้นคืองานทำบุญล้างป่าช้า  ในพิธีนี้เองก็เกิดสิ่งแปลกประหลาดขึ้น เมื่อไม้ชี้ผีของร่างทรง ได้นำไปพบศพไร้ญาติศพหนึ่งซึ่งฝังอยู่ที่โคนต้นตะเคียนคู่ สภาพศพเหลือแต่กระดูกเพราะฝังมาแล้วเป็นสิบปี และเสื้อผ้าที่สวมใส่อยู่ก็บ่งบอกถึงการเป็นคนมีฐานะ ฝนแก้วเกิดความสงสัยและสงสารในชะตากรรมของเจ้าของโครงกระดูก จึงตั้งจิตแผ่เมตตาและส่วนกุศลไปให้ โดยไม่รู้ตัวเลยว่า  ฝนแก้วไม่ได้กลับบ้านไปกับอาม่าตามลำพัง แต่วิญญาณเจ้าของโครงกระดูกศพไร้ญาตินั้นได้ติดตามฝนแก้วไปด้วย และวิญญาณตนนั้นก็คือ....อวันตี !!

จุดเริ่มต้นของความสนุก ที่จะปลุกให้ทุกคนตื่นเต้น ลุ้นไปกับการตามหาฆาตกรตัวจริง พร้อมกับความผูกพันที่จะเกิดขึ้นกับ ฝนแก้ว และ ชวิน แบบไม่ทันตั้งตัว จะมาสร้างความสุขให้กับทุกคน ติดตามความสนุกทั้งหมดนี้ได้ในละคร “สาวสองวิญญาณ"